注射用盐酸头孢替安（cefotiam hydrochloride for injection）属于第二代头孢类广谱抗生素，对革兰阳性菌和阴性菌感染均有效。尤其是对大肠杆菌、克雷白杆菌属、奇异变形杆菌，流感杆菌等具有更强的抗菌活性；而且对肠道菌属、枸橼酸杆菌属、吲哚阳性的普通变形杆菌、雷特格氏变形杆菌，摩根氏变形杆菌也显示了良好的抗菌活性。并且其对肝肾的毒性较小。因此，在临床上得到了广泛的应用，现已成为我国销量和销售额排名第一的头孢类抗生素[1,2]。目前注射用盐酸头孢替安所用的卤化丁基橡胶塞都是覆膜卤化丁基橡胶塞和进口的高性能卤化丁基橡胶塞，国内生产的卤化丁基橡胶塞还不能满足注射用盐酸头孢替安相容性的要求。因此研究考察注射用盐酸头孢替安相容性和安全性非常必要[3,4]。
    本文旨在探讨影响注射用盐酸头孢替安与卤化丁基橡胶塞相容性最重要的因素，建立一种评价注射用盐酸头孢替安与药用卤化丁基橡胶塞相容性的碱性紫外吸光度法。为注射用盐酸头孢替安制剂生产厂家、卤化丁基橡胶塞生产厂家以及药包材检验和监督机构提供参考。

    1   仪器与材料
    SHH-250SD型药品稳定性试验箱，重庆永生实验仪器厂产品；YB-Ⅱ型澄明度检测仪，天津光学仪器厂产品； UV-1601型紫外分光光度仪，北京瑞利分析仪器有限公司产品；PHS-25型型酸度计，上海伟业仪器厂产品；DDS-11A型电导率仪，上海大普仪器有限公司产品。
    卤化丁基瓶塞Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ（简称胶塞Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ）和覆膜卤化丁基瓶塞（简称覆膜胶塞）均为郑州市翱翔医药包装有限公司的20-A产品；卤化丁基橡胶塞Ⅲ为美国西氏产品（简称胶塞Ⅲ）。注射用盐酸头孢替安A由上海新先锋药业有限公司提供；注射用盐酸头孢替安B由哈药集团制药总厂提供；注射用盐酸头孢替安C由南京海晨药业股份有限公司提供；其他试剂均为国产分析纯。
    2   方法与结果
    2.1  相容性试验药液的制备[5]
    本研究用高温高湿的条件制备注射用盐酸头孢替安与卤化丁基橡胶塞相容性的药液，其条件为：①卤化丁基橡胶塞的规格为20-A；②药瓶为洁净的玻璃瓶并与20-A的瓶塞相匹配；③药粉为药粉生产厂家直接提供的抗生素，每瓶装量为0.5g；④盛有药粉的药瓶倒置（使药粉与橡胶塞充分接触）于温度为60℃、相对湿度为75%RH的药品恒温稳定试验箱内,放置10天；⑤到时间后取出并冷却至室温并且每瓶注入5ml纯水，即得高温相容性试验药液。
    2.2卤化丁基橡胶塞碱性提取液的制备
    研究药品与卤化丁基橡胶塞相容性的方法较多，所选用的条件也不相同[6-9]。本研究所选用的碱性提取液的条件是温度为60℃、湿度为85%和放置时间为10天。这种提取条件比药品相容性的条件更苛刻，以便卤化丁基橡胶塞中的可提取物与浸出物被充分地提取到提取介质中。
    将5只卤化丁基橡胶塞20-A（每只胶塞剪成质量为0.2g的小块）放于盛有100ml PH=12.5±0.1的NaOH溶液的洁净药用玻璃瓶中，然后将药瓶放置在温度为60℃的药品稳定试验箱内，时间为10天，自然冷却到室温，同法制取空白样。
    制备覆膜卤化丁基橡胶塞碱性提取液时使用20只覆膜胶塞和20只封装每瓶盛有5ml PH=12.5±0.1的NaOH溶液的洁净药用玻璃瓶。
    2.3卤化丁基橡胶塞性能的测试
    卤化丁基橡胶塞以其碱性提取液为供试品的化学性能按照直接接触药品的包装材料标准YBB00052005注射用无菌粉用卤化丁基橡胶塞所要求的项目进行。三种卤化丁基橡胶塞的化学性能以及与注射用盐酸头孢替安的高温相容性如表1所示。
    由于国内生产的卤化丁基橡胶塞还不能满足注射用盐酸头孢替安相容性的要求，因此目前注射用盐酸头孢替安所用的卤化丁基橡胶塞为覆膜卤化丁基橡胶塞或者进口的高性能卤化丁基橡胶塞。所以我们选择具有代表性的自制的高性能卤化丁基橡胶塞（胶塞Ⅰ）、国内普通卤化丁基橡胶塞（胶塞Ⅱ）以及进口的高性能卤化丁基橡胶塞（胶塞Ⅲ），这三种卤化丁基橡胶塞进行了化学性能和相容性测试。

    由表1可知，氯化丁基橡胶塞Ⅱ的碱性提取液与氯化丁基橡胶塞Ⅲ相比，紫外吸光度、易氧化物、pH变化值和不挥发物均较大，其中紫外吸光度最大，氯化丁基橡胶塞Ⅱ几乎是氯化丁基橡胶塞Ⅲ的10倍。胶塞Ⅰ和Ⅲ的碱性紫外吸光度基本相同，并且与其与注射用盐酸头孢替安的相容性合格，而胶塞Ⅱ与注射用盐酸头孢替安的相容性不合格。由此可以认为，卤化丁基橡胶塞中引起紫外光吸收的可提取物与浸出物是影响药品相容性最主要、最重要的因素，这也有可能国内卤化丁基橡胶塞与国外高品质高性能卤化丁基橡胶塞最主要的差别。
    表1  卤化丁基橡胶塞的性能对比
Tab 1  The performance comparison of halogenated butyl rubber stoppers
测试项目 胶塞Ⅰ 胶塞Ⅱ 胶塞Ⅲ
化
学
性
能 紫外吸收度 0.022 0.321 0.035
易氧化物 0.2 0.8 0.3
电导率 24.2 28.2 25.3
澄清度 ＜0.5 ＜0.5 ＜0.5
颜色 ＜YG3 ＜YG3 ＜YG3
PH变化值 0.5 0.7 0.6
重金属 ＜0.5ppm ＜0.5ppm ＜0.5ppm
铵离子 符合规定 符合规定 符合规定
锌离子 符合规定 符合规定 符合规定
不挥发物 0.7mg/100ml 0.9mg/100ml 0.7mg/100ml
   高温相容性 药液浊度 ＜0.5 ＞2 ＜0.5
    注：药液澄清度＜0.5号时表示为＜0.5，0.5号＜澄清度＜1号时表示为＜1，1号＜澄清度＜2号时表示为＞1，2号＜澄清度＜3号时表示为＞2
    2.4碱性紫外吸光度的测试
    取上述碱性提取液，用孔径0.45μm的滤膜过滤，采用1cm的石英吸收池，以空白对照液为对照，用紫外分光光度仪测定其紫外吸光度，扫描波长为220—360 nm，取最大吸收度值；每个样测三次，每次放样5ml。不同卤化丁基橡胶塞的碱性紫外吸光度如表2所示,最大吸收度值均出现在220nm处。
    由表2可知，不同的卤化丁基橡胶塞，其碱性紫外吸光度也不同，并且差别很大。胶塞Ⅰ与覆膜胶塞的碱性紫外吸光度基本相当，并且小于进口胶塞Ⅲ的碱性紫外吸光度。
    表2不同卤化丁基橡胶塞的碱性紫外吸光度
Tab 2  Alkaline UV absorbance of the different halogenated butyl rubber stoppers
卤化丁基橡胶塞 碱性紫外吸光度 高温相容性试验药液
胶塞Ⅰ 0.022 ＜0.5
胶塞Ⅱ 0.521 ＜3
胶塞Ⅲ 0.035 ＜0.5
胶塞Ⅳ 0.236 ＜2
胶塞Ⅴ 0.106 ＜1
覆膜胶塞 0.028 ＜0.5
注：药液澄清度＜0.5号时表示为＜0.5，0.5号＜澄清度＜1号时表示为＜1，1号＜澄清度＜2号时表示为＜2，2号＜澄清度＜3号时表示为＜3
    2.5药液澄清度的测试[10]
    待药粉完全溶解后，立即将药液与标准浊度液在YB-Ⅱ型澄明度检测仪中进行对比，并判断药液浊度的等级。不同卤化丁基橡胶塞与上海新先锋药业有限公司的注射用盐酸头孢替安相容性如表2所示；不同卤化丁基橡胶塞与三家制药企业所生产的注射用盐酸头孢替安相容性如表3所示。
    由表2可知，卤化丁基橡胶塞的碱性紫外吸光度变大，注射用盐酸头孢替安药液的浊度也变大，注射用盐酸头孢替安与卤化丁基橡胶塞的相容性越差。因此注射用盐酸头孢替安与卤化丁基橡胶塞的相容性有很好的相关性。当卤化丁基橡胶塞的碱性紫外吸光度小于0.1时，注射用盐酸头孢替安与卤化丁基橡胶塞的相容性合格。
    由表3可知，当卤化丁基橡胶塞的碱性紫外吸光度小于0.1时，三家不同的注射用盐酸头孢替安与卤化丁基橡胶塞的相容性均合格。这也验证了用碱性紫外吸光度法评价注射用盐酸头孢替安与卤化丁基橡胶塞的相容性的有效性。
    表3卤化丁基橡胶塞与注射用盐酸头孢替安相容性
Tab 3  The compatibility between halogenated butyl rubber stopper and cefotiam hydrochloride for injection
卤化丁基橡胶塞 碱性紫外吸光度 高温相容性试验
盐酸头孢替安A 盐酸头孢替安B 盐酸头孢替安C
胶塞Ⅰ 0.022 ＜0.5号 ＜0.5号 ＜0.5号
胶塞Ⅲ 0.035 ＜0.5号 ＜0.5号 ＜0.5号
胶塞Ⅴ 0.106 ＜1号 ＜1号 ＜1号
覆膜胶塞 0.028 ＜0.5号 ＜0.5号 ＜0.5号
注：药液澄清度＜0.5号时表示为＜0.5，0.5号＜澄清度＜1号时表示为＜1，1号＜澄清度＜2号时表示为＜2，2号＜澄清度＜3号时表示为＜3
3讨论
   （1）实验表明，在影响注射用盐酸头孢替安与卤化丁基橡胶塞相容性的众多因素中，起最重要、最主要作用的因素是卤化丁基橡胶塞中能引起紫外光吸收的物质；碱性紫外吸光度法能有效地评价注射用盐酸头孢替安与卤化丁基橡胶塞的相容性。
   （2）由于注射用盐酸头孢替安的制剂有不同的规格，本文只讨论了制剂规格为0.5g/瓶的注射用盐酸头孢替安，对于更小规格的制剂（如规格为0.25g/瓶的制剂，药粉与卤化丁基橡胶塞的接触面积更大）相容性的影响本文未进行进一步实验。
   （3）本试验所采用的评价注射用盐酸头孢替安与卤化丁基橡胶塞相容性的碱性紫外吸光度法能为注射用盐酸头孢替安制剂生产厂家、卤化丁基橡胶塞生产厂家以及药包材检验和监督机构提高参考借鉴，以便更好、更全面地考察和评价注射用盐酸头孢替安与卤化丁基橡胶塞的相容性。

参考文献
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